2014年4月9日 | 伦敦 - 世卫组织发布了其第一份关于丙型肝炎治疗的指南。丙型肝炎是一种慢性感染,影响大约1.3亿到1.5亿人,每年导致35万至50万例死亡。在公布世卫组织《丙型肝炎感染者筛查、关护和治疗指南》的同时,推出了更有效和更安全的口服肝炎药物,并且承诺在今后几年中提供甚至更新的药物。“世卫组织的各项建议以对最佳和最新科学证据的全面审查为依据,”世卫组织全球肝炎规划负责人Stefan Wiktor 博士说。“新指导旨在帮助各国改进对肝炎的治疗和关护,并由此减少肝癌和肝硬化导致的死亡。”世卫组织将与各国一道把这份指南作为国家治疗规划的一部分努力加以推行。世卫组织的支持将包括协助提供新治疗,审议各种可能途径以便使所有人都能负担这些治疗。世卫组织还将评估肝炎实验室检测和非专利肝炎药物的质量。“目前大多数有需要的患者负担不起丙型肝炎治疗。眼下的挑战是确保有需要的每一个人都能获取这些治疗药物,”世卫组织基本药物和卫生产品司高级顾问Peter Beyer 博士说。“经验已经表明,需要采取多管齐下的策略来提高治疗的可及性,包括要建立对治疗的需求。世卫组织指南的制定是该进程中一个关键步骤。九项重要建议新指南提出了九项重要建议,其中包括增加接受丙型肝炎感染筛查人数的方法,关于如何减轻肝炎感染者肝损害的建议以及关于如何选择和提供适当的慢性丙型肝炎感染治疗的建议。筛查世卫组织建议为感染风险高的人群进行筛检,随后为筛检结果阳性者进行另一项测试,以确定其是否患有慢性丙型肝炎感染。减轻肝损害由于酒精使用会加速丙型肝炎导致的肝损害,因此世卫组织现建议对慢性丙型肝炎感染者进行酒精评估。本组织还建议为中度和高度使用酒精者提供辅导以减少其酒精摄入量。此外,指南就选择最适当的测试来评估慢性丙型肝炎感染者的肝损害程度提供了建议。治疗指南就目前基于干扰素注射的治疗方法以及只使用口服药物的新疗法提出了建议。随着更多的抗病毒药物注册上市和新证据的出现,世卫组织将定期更新关于药物治疗的建议。预防这份2014年指南中的各项建议还向决策者和卫生保健工作者概述了为预防丙型肝炎传播应当采取的干预措施,包括为保证卫生保健机构的医疗程序和注射安全以及注射吸毒者的注射安全而应采取的措施。许多国家因为反复使用注射设备并且对输血缺乏筛查,丙型肝炎的新感染率始终高得令人无法接受。“很多人有时几十年都不知道自己感染了丙型肝炎,”世卫组织艾滋病毒/艾滋病司(全球肝炎规划设在该司)的政策、战略和公平问题高级顾问Andrew Ball博士说。“今天的发布行动突出强调有必要向广大公众提供关于肝炎的更多知识和教育。提高对丙型肝炎相关风险的认识应能带动对服务的需求,促使扩大实验室能力和临床服务,从而使更多的人得到检测、治疗和治愈。”肝炎病毒主要有甲型、乙型、丙型、丁型和戊型五种。乙型和丙型肝炎的公共卫生影响最大,因为它们能导致慢性感染,进而发展成肝硬化和肝癌。甲型和戊型肝炎通过不安全的水和受污染的食品传播,有可能在某些人群中造成疫情。丙型肝炎病毒最常见的传播途径是通过接触受污染的血液传播。有危险的人群包括在注射监控差的环境中接受微创医疗程序和治疗性注射者。此外,通过注射吸毒、纹身和身体穿刺等途径接触受污染的注射和皮肤穿刺设备的人群也面临风险。
在慢性乙型肝炎的自然史中,HBsAg的清除非常少见,亚洲和西方国家报道的HBsAg自发清除率分别仅为每年0.12%~2.38%和0.54%~1.98%,与年龄、ALT水平、是否存在肝硬化、HBeAg状态、HBV DNA水平和HBV基因型等因素有关。共价闭合环状DNA(cccDNA)是HBV的转录模板,为肝内HBV的贮存库,而HBsAg为HBV cccDNA的复制产物,其水平可反映cccDNA的转录活性,因此,抗HBV治疗的主要挑战是清除肝内cccDNA,治疗目标为实现HBsAg清除。目前治疗乙型肝炎的一线药物--核苷(酸)类似物(nucleos[t]ide analogues,NA)虽然可以强效抑制HBV复制,但HBsAg清除率极低。AASLD指南建议,HBeAg阳性患者应用NA治疗取得HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不出后,需继续巩固治疗6个月,才可以考虑停药;而EASL和亚太肝脏研究学会(APASL)指南建议继续巩固治疗12个月。应用LAM、ADV或LdT治疗1年,罕见HBsAg清除,应用ETV治疗1年和2年的HBsAg清除率分别为2%和5%,应用TDF治疗1年、2年和5年的HBsAg清除率分别为3%、8%和10%。研究表明,HBeAg阳性患者应用NA治疗,大多数只是暂时发生HBeAg血清学转换,停药后的病毒学复发率较高,部分发生HBeAg血清学逆转和肝炎发作,尤其是30岁之前应用NA治疗达到HBeAg血清学转换者,停用NA后的复发率显著高于自发HBeAg血清学转换者。对于应用NA治疗的HBeAg阴性患者,APASL指南建议至少用药2年以上,且HBV DNA检测不出达到3次,每次间隔6个月;而EASL和AASLD则不建议停药,除非发生HBsAg清除。HBeAg阴性患者极难达到HBsAg清除,即使应用强效的TDF治疗5年,也未观察到发生HBsAg清除者。不过,雅典的一项研究结果非常乐观:33例HBeAg阴性患者应用ADV治疗4~5年,停药后长期随访,18例患者达到持续应答,其中13例清除了HBsAg,另外15例患者复发后应用NA再治疗,有1例发生HBsAg清除,治疗结束时HBsAg水平较低与HBsAg清除显著相关。另外一项研究对停用NA的32例HBeAg阴性患者随访24个月,其中9例未发生复发者治疗结束时的HBsAg水平均<1000 IU/mL;在随访期间,HBsAg水平持续降低,其中6例患者发生HBsAg清除。所以,HBsAg水平<1000 IU/mL可作为HBeAg阴性患者维持HBV DNA检测不出时的NA停药标准。中国台湾一项研究表明,ETV停药后1年的累积复发率显著低于LAM或LdT停药者,且较晚发生复发,另外,基线血清HBVDNA≤2×105 IU/mL患者的累积复发率显著低于HBV DNA>2×105 IU/mL的患者(P=0.036)。建议所有达到HBsAg清除的患者可以停用NA;HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不出后,至少需要巩固治疗9~12个月;HBeAg阴性患者至少治疗2年以上,达到HBVDNA检测不出且HBsAg滴度非常低时,是否可以停药需要进一步研究证实;对于肝硬化患者,除非发生HBsAg清除,否则不宜停药,以免发生肝炎发作、肝脏失代偿的风险。
慢性乙肝抗病毒治疗的一般适应证不是一成不变的,有时可以放宽,不必一定要等到谷丙转氨酶(ALT)上升到正常值上限的2倍;有时也可以不必急于进行抗病毒治疗。那么什么情况下抗病毒治疗的指征可以放宽或暂缓呢? 年龄较大者、肝硬化患者和进行免疫抑制剂或化疗的患者治疗指征应放宽。40岁以上的感染者有许多已经进入到乙肝病毒感染自然史中的再活动期。在这一时期,有时ALT升高并不明显,常常达不到正常值上限的2倍;HBV DNA也常常低于104拷贝/毫升,肝硬化患者甚至检测不出HBV DNA。但这并不意味着病毒在肝脏的破坏活动较少,而是病毒隐藏得更深,破坏活动更隐蔽,更容易导致肝硬化或肝癌的发生。因此2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》专门提出40岁以上的乙肝病毒感染者抗病毒指证适当放宽的意见,认为这些感染者只要ALT异常或者肝活检病理改变明显,则应进行抗病毒治疗;肝硬化的患者则ALT、草酰乙酸转移酶(AST)或HBV DNA三者有其一异常就应该进行抗病毒治疗。进行免疫抑制剂或化疗的患者常常因为免疫功能受到抑制和化疗药物所致的肝损害,病毒危害更加严重,肝脏也更容易遭受损害。因此《慢性乙型肝炎防治指南》提出,这些患者无论ALT是否升高,病毒是否复制,只要筛选出乙肝表面抗原阳性,就应该进行抗病毒治疗。另外《慢性乙型肝炎防治指南》也提出,如果动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者,建议行肝组织学检查,必要时给予抗病毒治疗。 符合抗病毒治疗适应证的乙肝病毒感染者治疗有时也可以暂缓,但暂缓治疗在两版《慢性乙型肝炎防治指南》中均未提到。根据笔者的临床经验,乙肝病毒携带者ALT突然升高至正常值上限的10倍以上,乙型肝炎急性发作,其中少数患者是机体发生自发性免疫清除,有可能发生自发性e抗原甚至表面抗原的血清学转换,因此可不急于实施抗病毒治疗,只用保肝抗炎药物,动态观察1个月左右,如果患者的ALT和HBV DNA迅速下降,e抗原消失,则可能发生自发性免疫清除;如果病毒持续复制,ALT下降不满意,则可以考虑抗病毒治疗。不过,有时自发性免疫清除后,平稳一段时间也可能会复发。所以患者仍要注意监测。另外,ALT突然升高至正常值上限的10倍以上的患者也不适合使用干扰素治疗,暂给保肝抗炎药物,待ALT适当降低后再使用干扰素治疗也是许多医生抗病毒治疗的一种策略。
近期,国际病毒学顶级学术期刊《公共科学图书馆—病原体》(Plos Pathogens)发表了中国科学技术大学生命科学学院魏海明和田志刚教授研究组的科研成果——“TGF-b1 Down-Regulation of NKG2D/DAP10 and 2B4/SAP Expression on Human NK Cells Contributes to HBV Persistence”。揭示了乙型肝炎病毒逃避自然杀伤细胞的攻击,进而在人体长期存在的分子机制。文章第一作者是中国科学技术大学生命科学学院博士生孙成,通讯作者是魏海明和田志刚教授。我国是乙型肝炎病毒感染大国,约有1.2亿人被乙肝病毒感染,母婴传播是乙肝病毒感染的主要途径,新生儿被感染后可在体内持续存在数年,在青春期后可陆续发病。迄今为止,尚不清楚乙肝病毒逃避机体免疫系统的攻击,并在体内长期生存的原因。本研究对154例乙肝病毒携带者和乙肝病人进行系统免疫学研究,发现乙肝病毒持续感染者体内主要抗病毒免疫细胞—--自然杀伤细胞数量明显减少,残存的自然杀伤细胞也难以被激活,激发该细胞发挥杀伤病毒作用的双信号分子NKG2D/DAP10和2B4/SAP明显减弱,进一步分析原因发现,乙肝病毒携带者体内大量存在一种免疫抑制因子----转化生长因子b1(TGF-b1),该因子可导致自然杀伤细胞发生细胞周期阻滞,从而失去抗病毒作用,用抗转化生长因子b1抗体进行处理,可较大程度恢复自然杀伤细胞的功能。该研究对理解乙型肝炎病毒在人体内长期持续感染的机制有较大帮助。研究工作受国家基金委重点课题资助支持。(
文章作者:牛玲玲牛俊奇 一、代谢组学 代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后必起的系统生物学的一个新的平台,其定义为:定性、定量考察生物体系受到刺激或扰动后其代谢产物的动态变化,揭示机体生命代谢活动本质的科学。 代谢组学力求对生物样本中尽可能多甚至全部化合物进行检测,反映生物体内部的代谢状况。检测的化合物为分子量较小的代谢底物或代谢终产物,故其研究对象是代谢网络中相对分子质量小于1000×10^3的所有内源性代谢物。它除了对生物标志物进行确认和功能分析,还需研究其参与的代谢反应、所处的代谢通路。 代谢组学的特点可归纳为:系统性、整体性和动态性。完整的代谢组学研究步骤包括样品的制备、数据的采集和分析及潜在生物标志物的发现。 大量实验证明,单一的研究样本、检测技术以及数据处理方法,已无法满足代谢组学高通量、大规模的需求,“整合”技术便应运而生,形成了“整合化”代谢组学。已经实现的“整合”包括: (1)研究样本的整合。如体液、组织及细胞等的整合; (2)检测技术的整合。核磁共振与质谱及其联用技术是代谢组学研究中常用的分析技术,各有优劣。为了扬长避短,带有平行磁共振的液相色谱质谱技术的出现,构成了质谱与核磁共振在住线组合系统,它具备了3种检测技术的优势,能够提供综合的结构化数据,同改进后的新技术,如流动探头、液相色谱、在线固相提取物和磁共振一起被广泛用于从复杂生物样本中鉴定新的潜在的药物; (3)数据分析技术的整合。只有对原始数据进行深层次的挖掘,才能更全面地获取有生物学意义的标志物。常用的数据处理方法有主成分分析、偏最小二乘法等。目前,通过大量的研究,数据的整合可以通过多种途径再不同水平上实现,并需要运用特殊的统计方法和多种模式识别方法; (4)组学间的整合。为了更好的发挥其系统性,可以通过与蛋白组学、转录组学及基因组学的整合,从不同角度更全面更系统地理解代谢物与蛋白表达基困变异之间的联系,最终实现代谢组学的目标。代谢组学的发展促进整合化的发展,而整合化的发展同时促进了代谢组学的进步。目前,代谢组学已广泛应用十多种领域。 二、代谢组学存肝脏中的应用 肝脏作为仝身最重要的代谢器官,糖类、脂类及氨基酸3大营养物质的代谢过程均枉肝脏完成,一旦肝功能受损,机体多个重要脏器功能亦可能出现障碍。由于其在代谢方面的重要性,从代谢的角度对肝脏及其疾病进行系统研究就显得尤为重要。 肝细胞癌(HCC)甲期诊断、早期治疗对改善HCC 预后、提高生存率至关重要。目前,甲胎蛋白(AFP)作为HCC的客观诊断指标。但AFP在重型肝炎肝细胞坏死后再生时也可升高,非肝癌所特有。因此,利用快速液相色谱联合4级杆高分辨飞行时间质谱对肝硬化组和HCC组的血清进行研究。 该研究在样本分离阶段结合使用了高效液相色谱和亲水相互作用色谱(HILIC)分离技术,进行多元分析发现甘胆酸、鹅脱氧甘胆酸、牛黄胆酸和牛黄鹅脱氧胆酸为与肝硬化相关的潜在生物标志物,而二氢鞘胺醇和植物鞘胺醇则为HCC的潜在生物标志物。Chen等利用超高效液相色谱质谱联用技术(UPLC-MS)对原发性肝癌患者及健康志愿者的尿液进行了代谢组学研究。 该研究中利用HILLC和反相液相色谱进行代谢物分离,结合模式识别技术,发现21种代谢组可作为潜在标志物。同时表明HILIC比反相液相色潜更好地将肝癌患者健康志愿者分开,而且更适合对尿液进行代谢组学分析。 Wang等应用UPLC-MS为基础的代谢组学方法,对HCC患者、肝硬化患者和健康志愿者的血清进行研究,通过多元统计方法和受试者工作特征曲线进行数据分析,表明代谢物轮廓可以将HCC与肝硬化和健康者区分开,敏感度和特异性为100%。 鉴定出HCC中l3种物质和几种有意的义主要代谢通路。发现刀豆氨酸琥珀酸在肝硬化中降低,在HCC中增高。另外,鹅脱氧胆酰甘氨被认为是HCC诊断及预后的重要物质。UPLC-MS单独或联合AFP可作为诊断HCC和高危人群筛选的有效和便利工具。 肝衰竭早期预测和及时治疗,可明显改善患者的预后。Yang等采用高效液相色谱-质谱联用的方法对37名慢性乙型肝炎急性发作患者与50名健康对照人群的血清进行分析,发现溶血性磷脂酰胆碱及甘氨鹅古氧胆酸等成分在两组间存在显著性差异,这些产物可用于疾病恶化的早期预测。amathieu等应用质子核磁共振波谱技术(1H NMR)对肝硬化患者的血清进行代谢组学分析。建立的正交投影模型具有较高的检测变异和预测变异。 显示多种代谢物在肝衰竭严重程度不同时出现显著差异:高密度脂蛋白和磷酸胆碱共振态在轻度慢性肝衰竭患者血清中明显高于重度幔性肝衰竭患者;而乳酸、丙酮酸、氨基酸和肌酐在重度慢降性肝衰竭患者血清中的水平明显高于轻度患者。 该研究表明1H NMR为肝硬化患者肝功能损伤严重程度有关的代谢过程提供了新的见解。药物和毒物等非病毒性因素引起的肝脏损伤病死率高,很难察觉,已成为一大健康威胁。 Heijne等对溟苯诱导的急性肝坏死小鼠进行代谢组学研究,发现处理组小鼠血清及尿中某些代谢产物如乳酸盐,酪氨酸等与正常对照组小鼠不同。并且证明转录组学及代谢组学的整合能更敏感地检测到肝毒性有关的改变并发现相关的生物标志物。 同时对溟苯诱导急性肝坏死的多种生物学通路的作用有了更深的见解。Lui等建立了由四氯化碳引起肝损伤的小鼠模型,应用液相色谱质谱联用的代谢组学方法对小鼠尿液进行分析,最终发现23种内源性代谢物可作为四氧化碳引起的肝损伤的潜在生物学标志物。 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病机制至今尚未明确,目前大多数学者认为它与肥胖、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗等有关,是代谢综合症在肝脏的表现。Barr等利用超高效液相色谱-质谱联用方法对NAFLD患者的血浆进行代谢组学研究,发现多种代谢物在疾病组与对照组之间存在显著差异,这些物质可能与肝功能障碍及肝细胞炎症有关。 且同样的差异也存在于NAFLD模型鼠与野牛型鼠之间。Li等利用蛋氨酸及胆碱缺乏饮食喂养的雄性C57BL/6小鼠代表NAFLD的不同阶段,应用1H NMR光谱为基础的代谢组学方法,发现4种标志物:葡萄糖、乳酸、牛磺酸及谷氨酸。并检测了这4种物质在NAFLD的不同阶段血浆中的浓度。确定这4种物质可作为诊断NAFLD不同阶段的潜在标志物。 三、展望 代谢组学的发展是“整合化”的发展,“整合化”的代谢组学是代谢组学发展的必然趋势。目前“整合化”的代谢组学不仅在不同原因、不同阶段肝病的研究中取得了巨大的成就,在其他疾病的早期诊断、新药的研发、植物、微生物等领域也获得了可喜的成果及广阔的发展前景。 代谢组学的整合虽可解决一些问题,但在前进过程中仍会遇到严峻的挑战,只有代谢组学更好的发展,才能实现更全面更准确寻找能够作为生物标志物的关健化合物,探索这些标志物在机体的代谢作用的目标。 因代谢组学最根本的是技术问题,所以需要不断探索并改善方法,创造新的技术,实现组学研究的技术创新,最终实现系统生物学的全面整合
世界肝炎日刚刚过去,近日家庭医生在线肝病频道进行了"世界肝炎日-爱肝调查",调查公众对防治病毒性肝炎的认知以及爱肝意识。调查结果显示近九成九(98.65%)参与调查者均有伤肝行为,包括常抑郁悲观、发怒、劳累、熬夜等。 易怒者患肝病机会较常人高8倍 调查显示,最常见伤肝行为为"常常悲观或抑郁,或经常发怒",占总比例的16.17%。中医认为,现代人精神压力大,工作紧张,容易受悲观、抑郁和怒火等不良情绪困扰,这些不良情绪会伤害肝脏,导致肝功能紊乱。尤其是愤怒,医学研究表明,易怒的人患肝脏疾病的可能性比一般人高八倍。因此,爱肝护肝须注重心绪的调节,舒畅的情绪不但能使气血调和、血液循环改善,加快肝脏的新陈代谢,对于肝炎患者而言,更有助于缓解肝炎活动、延缓肝纤维化的进程,防止癌变等。 "过度劳累或经常熬夜"成为第二大不良的伤肝行为,占总比例的15.9%。研究证明,过度劳累会降低人体的抵抗力,使人体更容易患各种疾病,包括各种肝炎病毒;而长期熬夜则会令肝脏功能紊乱。中华医学会感染病学分会候任主任委员、南方医院肝病中心和感染内科主任侯金林教授指出,爱护肝脏必须注意休息与睡眠,成年人正常睡眠时间应为6~8小时,在睡眠期间包括肝细胞在内的所有细胞开始自我修复,静卧可增加肝脏40%的血流量,使肝脏得到更多的血液、氧气及营养的供给,有利于肝细胞修复和再生,从而让肝脏更健康。 密切生活接触 传染肝炎几率很小 另外,此次调查还显示出大众对乙肝的防治知识认知不足。仅2.70%的网民知道"密切生活接触传播"这一乙肝病毒传播途径。侯金林教授表示,乙肝病毒传播途径有五种:母婴传播、医源性传播、输血传播、密切生活接触传播以及性传播。"密切生活接触传播"是指在生活接触中,因存在皮肤和黏膜的破损,接触到乙肝患者的体液而引起的感染,如日常生活中共用剃须刀、牙刷等行为引起的乙肝病毒传播,均为密切生活接触传播。但一般来说,乙肝感染者的体液如唾液、汗液、阴道分泌物、精液、乳汁等所含的乙肝病毒含量是很低的,在日常接触中传染给正常人的几率很小,不必过分担心。 在此次调查中,77%的被调查者均表示不会疏远有病毒性肝炎的朋友或亲人,体现出社会大众对病毒性肝炎患者的歧视逐渐消除。
儿童HCV感染是一个世界范围内的严重公共卫生问题。欧美国家儿童HCV感染率在0.05%~0.36%之间,而发展中国家则高达1.8%~5%。尽管慢性HCV感染患儿可能仅表现出很轻微的临床症状及缓慢的肝病进程,但由于儿童对药物的代谢及敏感性差异很大,常规抗HCV药物的不良反应十分严重甚至可能影响儿童远期的生长发育,这就影响了儿童对药物的耐受并限制了药物治疗儿童慢性丙型肝炎(CHC)的临床应用,所以儿童CHC的治疗成为临床上的棘手问题。另外,儿童CHC如不进行积极治疗,仍有部分患儿可快速进展为肝硬化及肝细胞肝癌(HCC),5%可在成年后出现肝硬化及HCC的临床表现。PEG-IFN-α及利巴韦林(RBV)治疗CHC已被批准用于儿童及青少年,成为临床标准治疗方案。然而有关对治疗时机的掌握及可能造成的远期影响,仍是临床上十分重要且亟待解决的问题。 HCV对儿童发育的影响 HCV感染易导致慢性化,继而会引起肝脏持续炎症及肝功能的损害。肝脏作为人体的重要器官,在营养代谢、内分泌、造血等功能中发挥了重要的作用,其功能的损害很可能会影响到儿童饮食摄入、能量代谢、以及生长相关激素的分泌等,从而对儿童身高及生长发育造成影响。 Gerner等对135名儿童(0~17岁,平均6.1岁)进行了研究,结果证明HBV及HCV感染本身会影响儿童的身高及体重发育。该项研究显示,病毒载量并不影响儿童生长发育,而主要的影响因素是ALT水平(P<0.01),较高的ALT水平与儿童身高发育减缓相关。其中HCV感染组纳入了57名儿童,35名使用IFN联合RBV治疗,22名未经任何治疗,治疗组较未治疗组身高标准指数(SDS)显著升高(图1)。然而该研究未提及抗病毒药物的使用剂量、疗程及观察身高指标的时间,减弱了研究数据的可靠性。如果来自短时间的观察,药物剂量及疗程的不同可能干扰这种结果;而如果来自长期的随访观察,儿童在进入青春期后身高体重的发育差异性极大,是因为抑制病毒还是儿童自身发育引起的差异就值得商榷。 药物治疗对CHC儿童生长发育的影响 无论是用于治疗成人患者还是儿童患者,IFN-α/PEG-IFN-α单用或联合RBV治疗CHC时都可能伴随十分复杂及严重的不良反应,甚至可因此中断治疗(表2)。PEDS-C是一项针对儿童丙型肝炎治疗的大型多中心随机对照研究,研究纳入114名HCV感染儿童(5~17岁,55%为男性,82%为高加索人),在进行48周PEG-IFN-α2a(180 μg /1.73 m2体表面积)联合RBV(15 mg/kg,每2日1次)或安慰剂治疗后,联合组持续病毒学应答(sustained virological response,SVR)显著高于安慰剂组(53% vs. 21%),47%的基因1型HCV感染儿童及80%的基因2型、3型或4型HCV感染儿童获得SVR。 Narkewicz等基于PEDS-C的研究数据,分析了PEG-IFN-α2a联合RBV治疗儿童CHC患者中出现眼部及视网膜不良反应的情况。其中3/144(2.6%)例发生严重的眼部不良反应,1例在治疗24周时发生了视网膜局部缺血,2例在48周时分别发生葡萄膜炎及单眼失明。由此可见,这种疗法虽然被证明是安全有效的,但其不良反应亦可能对儿童造成严重的伤害。PEG-IFN-α联合RBV治疗对儿童身高发育的影响研究相对较少。Hamer在其纳入15例成人患者的研究中发现,使用PEG-IFN-α2a联合RBV进行治疗时,14例患者(93.3%)出现体重下降,24周平均下降3.1 kg。而这种体重的下降与用药期间的低能量饮食摄入相关,至少持续12周。 Rodrigue等对该组临床试验研究数据进行了远期生存质量(quality of life,QOL)的深入分析。在治疗24周后,平均QOL分数会明显下降(P=0.004),可能是因为大于24周疗程药物的不良反应(如影响发育、代谢)(表3)。而在PEG-IFN-α联合RBV组中,5%的儿童发生了抑郁(安慰剂组为0),但总体上药物对儿童的行为及认知并无显著不良影响(P>0.05)。因此,这一剂量的治疗对儿童患者而言是安全而有效的,也成为临床治疗的推荐标准。 在PEDS-C的研究基础上,Jonas等前瞻性分析了PEG-IFN-α2a联合RBV治疗儿童CHC期间及之后体重、身高、体重指数(BMI)及身体脂肪比例(HFA)的变化(图2、3)。在观察药物临床疗效的同时,研究人员还对患儿在治疗期间及之后进行了人体测量、DXA扫描、饮食及活动评估。将受试者根据治疗时间分为24周(n=14)、48周(n=82)及72周(n=11)3组。在治疗期间观察到,各组的体重、身高及BMI与基线相比最大下降0.50 Z分数(P≤0.01)。在48周治疗组,29例受试者(33%)HFA Z分数下降大于0.5个单位。虽然HFA和BMI的Z分数在停止治疗后返回到基线,但平均HAZ分数是缓慢回升的,仍低于长期治疗组在治疗后96周的基线水平(P=0.03),同时低于大多数治疗48周患儿的基线值。患儿身体脂肪百分比、脂肪质量及三头肌皮褶厚度Z分数在治疗期间逐渐下降。膳食能量摄入及体力活动水平在治疗过程中没有发生改变。然而,较多患儿身高年龄评分并未在停止治疗两年后回到基线。平均身高-年龄相关比值较体重及BMI反弹更慢。同时,在两年治疗结束后,已参与48周或72周治疗的大多数患儿的平均身高值均低于基线标准,但其体力活动和食物摄入量在研究期间并未发生显著改变。 该研究对临床儿童CHC的治疗有着重要的意义,具体体现在以下几点:①在多中心随机对照试验中对大样本的儿童患者系统研究IFN抗HCV治疗对儿童生长发育的影响,且随访观察时间较长(24周、48周、72周),检测指标全面,保证了数据的可靠性;②证明在停止PEG-IFN-α2a联合RBV治疗后,药物对儿童生长发育的影响是可逆的;③为临床对儿童CHC治疗时机的选择提供了重要参考,提示应尽量避开儿童生长发育较快的青春期进行治疗,将对儿童发育的影响降至最低;④证明儿童体重及身高发育的减缓并非是由于治疗期间饮食及能量摄入的减少,相反治疗期间摄入是相对增加的,这也是儿童与成人治疗期间出现体重减轻的原因不同之处;⑤PEG-IFN-α联合RBV治疗儿童可引起身高及体重的发育延迟,在大多数完成治疗后两年的儿童中,11%~16%低于正常的发育标准15%。 同时,基于其他文献报道,该研究结果仍有值得商榷之处:①没有设置未经治疗儿童CHC患者作为对照,无法排除HCV及肝病本身对儿童生长发育的影响,既往研究已经证明,有较高ALT水平的HCV感染患儿可因肝病导致的胃肠道吸收降低及能量消耗增加而出现一定程度的发育迟缓;②基于年龄的分层分析不够详细,纳入儿童的年龄平均为11岁(5~17岁),包含了处于青春期的儿童(>12岁),而儿童进入青春期后发育差异极大,饮食及能量摄取差异,对药物的敏感性及代谢显著不同,均可能影响测量数据的可靠性;③纳入儿童82%为高加索人,而HCV感染所造成肝病的严重程度及对干扰素治疗后应答率的高低与人种有一定的相关性,尚需更多人种加以验证;④在短时间(<1周)干扰素使用的不良反应较为严重,对儿童情绪、饮食摄取及能量代谢影响较大。研究者未对这方面的影响加以解释及讨论。 问题及展望 PEG-IFN-α2a联合RBV治疗儿童CHC患者的研究获得了大量宝贵的临床研究数据,为儿童CHC的治疗提供了新的安全有效的方法。但是由于儿童处于生长发育的重要时期,对治疗药物的敏感性及耐受程度有着巨大差异,因此对临床治疗时机的把握需更加慎重,需要更多循证医学证据的支持,对短期及长期不良反应的研究还需要更加深入。无论是FDA批准的标准疗法还是未来可能更多的新药物、新疗法的出现,都需要临床工作者在实践中不断的探索及总结,为更好地治愈儿童CHC患者而不懈努力。
文章作者:上海南京军区肝病研究中心 陈成伟 药物性肝损最常见的形式是特异质型肝损伤,从定义上看,特异质型肝损伤出现在治疗剂量内,但仅发生于易感个体。特异质型肝损伤的易感性取决于基因和环境危险因素,这两者决定了药物的体内分布、代谢以及组织对毒性的易感和适应。 药物性肝病的危险因素 目前,能预测的肝损危险因素有限,已相对明确的危险因素为:年龄、性别、基因和家族遗传因素、药物间相互作用、交叉反应、酗酒、营养状况、基础肝脏疾病和其他疾病等。 年龄 20%老年肝炎由药物引起。有数据表明,19~64岁成人30%使用处方药,而超过65岁的成年人中有74%使用处方药。因此,老年人不良反应成倍增加。19~64岁人群中约19%使用两种或两种以上药物,而在65~74岁人群中则为51%, 其中12%使用5种或更多的处方药。多重用药后药物相互作用的风险增加。随着年龄增长,以前暴露过的某种药物增加或重复暴露,亦可产生免疫特异质反应。 药物分布和代谢障碍也存在年龄相关性。随着年龄增长,肝肾功能逐步下降,导致药物在体内蓄积增加。老年人肝脏血流减少;血液中主要的药物载体蛋白为血清白蛋白和α1酸性糖蛋白,这两者也均下降。 一项纳入1000例患者的研究显示,使用异烟肼治疗时,老年人转氨酶升高率要高于正常年龄组5倍以上,而另一项研究发现,年龄因素与吡嗪酰胺肝损相关。 性别 在两个大规模的研究中,61%~66%药物性肝损发生于女性,约为男性1.5倍。根据健康与营养普查,使用处方药产生药物性肝损的性别差异出现在20岁以后。 药物引起的慢性肝损在女性中较为常见,这是一种特殊类型的肝损。这种肝损有自身免疫性肝损的若干特征,如自身抗体(抗核抗体,抗平滑肌抗体)、高球蛋白血症和对类固醇类的反应。 药物间的相互作用 药物通过诱导毒性代谢产物的生成,抑制或竞争解毒作用,来增强另一种药物的肝毒性。 利福平和异烟肼联合用药,比单用异烟肼产生毒性更早,血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平更高。使用异烟肼后平均发生肝损时间是1个月,而联合使用利福平则为15天。一项临床研究表明,单用异烟肼导致肝损的发生率是1.6%,单用利福平是1.1%,而两者联用是2.6%。反应性毒性代谢物是通过CYP微粒体酶产生的。 交叉反应性 对于某些结构相似的药物,药物肝损史应被认为是一个重要的危险因素。这些反应被称为交叉反应性,交叉致敏,或交叉肝毒性。交叉反应性可能由能引起免疫变态反应的相似性结构引起;或由代谢中共同的遗传多态性引起。 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)之间;红霉素盐、氨苄西林和头孢呋辛之间;呋喃类的呋喃妥因和呋喃唑酮之间;卤代烷类麻醉药及非类固醇类抗炎药(NSAID)如萘普生和菲诺洛芬之间;三环类抗抑郁药安咪奈丁和氯米帕明之间以及曲米帕明、地昔帕明和吩噻嗪氰美马嗪之间的交叉反应都有过报告。 酗酒 酗酒可以通过诱导CYP2E1降低对乙酰氨基酚中毒的阈值,其毒性代谢产物能降低谷胱甘肽的解毒功能。酗酒会诱导CYP2E1产生更多的N-乙酰-对-苯醌亚胺(NAPQI),禁酒后这种诱导会逐渐消失。 乙醇可阻止线粒体从胞浆中摄取谷胱甘肽,从而导致线粒体选择性耗尽谷胱甘肽。线粒体对谷胱甘肽解毒性作用的选择性消耗和随后产生的线粒体毒性,是对乙酰氨基酚中毒的主要原因。 营养状况 药物进入小肠上皮细胞后一部分由CYP3A代谢,即所谓的“药物代谢联合作用”,是小肠首过效应的决定性因素。西柚、石榴、杨桃和柚子汁可抑制CYP3A。西柚汁抑制CYP3A药物代谢作用最大,且可增加某些口服药物的吸收,抑制一些糖蛋白结合药物的转运,增强了对CYP3A的影响。 有报道1例使用环孢素A并摄取足量西柚汁试图增加其吸收的病人,发生了环孢素A 导致的胆汁淤积。在实验性动物和人类中,禁食可以降低对乙酰氨基酚中毒的阈值。禁食耗尽了大量的肝糖原,导致尿核苷二磷酸葡萄糖(UDPG)丢失,亦消耗谷胱甘肽。 肝脏的基础疾病 药物性肝损可导致慢性肝病的病人发生失代偿。有研究表明,使用他汀类药物时,有肝脏基础疾患的患者肝功能异常的风险性更高。抗结核治疗的调查结果显示,病毒性肝炎和肝脏基线测试异常被认为是危险因素。 其他疾病 艾滋病患者中,复方磺胺甲噁唑片引起肝损伤约占20%。有假设认为,在这类群体中存在谷胱甘肽缺陷,谷胱甘肽可防止羟胺氧化为毒性更大的亚硝基磺胺甲噁唑代谢物。也有人认为,与系统免疫功能改变诱发过敏有关。 当前,较为确定的药物诱导肝损伤的危险因素仍不甚明确,评价药物性肝病的危险因素尚有相当程度的困难,这就需要我们更加深入、系统地进行研究。 药物性肝病的遗传易感性 基因和家族遗传因素是在药物性肝损研究领域面临最大挑战的风险因素,最终目标是指导大多数没有肝损风险的病人用药,检出少数有肝损风险的患者。最有希望的是发展药物基因组学和代谢组学。 决定疾病是否存在遗传易感性,标准之一就是通过比较病例组和对照组中特定遗传变异的发生率。目前,在药物性肝损害(DILI)的遗传关联性研究中,检测基因多态性的方法是可行的,关键是有足够数量的已明确诊断的DILI病例和相匹配的对照组。 当前DILI遗传学研究中也存在着一定的局限性。在大多数的药物试验中,通常发现血清ALT水平超过正常值上限(ULN)3~5倍时,就需要中止治疗。但这不能说明这些受试者在继续用该药物治疗的情况下,就一定都会发展为严重的DILI。有时使用这种药物继续治疗,甚至可能发生ALT水平的逆转,这个过程称为“适应”。 例如,在应用异烟肼治疗的患者中,有高达15%的患者会经历ALT水平超过3倍ULN,这些患者中大多数继续应用异烟肼治疗,仅有不到1%的患者会因发展成有症状的肝炎而被迫停药。 毋庸置疑,是否发生肝衰竭是鉴别进行性DILI(progressive liver injury from a drug)的一个明确的标准。但一些试验是因为患者样本太少而不能观察到,即使是在样本量相对较大的临床试验中,也常常在这些个体出现黄疸之前就停止了药物治疗。因此,利用前瞻性临床试验研究的价值显得有限。 目前,DILI的诊断普遍采用排除法,很难得到一个明确的诊断,因此DILI的确诊也是现实研究中的一个固有的困难。临床上存在对DILI分类的不明确性,这就会降低了遗传关联性研究成果的可信度。此外,对于肝细胞性和胆汁淤积性DILI,肝损伤机制有所不同,也将对DILI的遗传关联性研究产生影响。 即使能明确诊断,但确定哪种药物是DILI的原罪也是有一定难度的,如应用复方制剂,或应用非处方药和草药制剂,很难鉴别出导致DILI的主要药物,如错误的将其他药物当成导致DILI的药物,也将进一步削弱研究的可信度。 大多数关于DILI的遗传学研究都基于“活性代谢物”假说。一般认为大多数DILI是与母体药物的活性代谢产物在肝细胞内的蓄积有关,当蓄积的量超过一个临界的“阈值”,就会触发导致肝细胞凋亡的级联事件(见图),许多研究者也常把易感性研究的焦点放在药物解毒或消除过程中功能失调的酶遗传性征上。图:活性代谢物能引发肝细胞应激。药物酶活性或转运体功能缺陷,致药物分流到生物活化途径,增加DILI的易感性。NAT:N-乙酰基转移酶;UGT:尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶;HLA:人类白细胞抗原; IL:白细胞介素; CYP:细胞色素P450 相对大样本量的研究在DILI遗传关联性研究中是势在必行。当一对等位基因决定的表型在患病人群和累计发病人数中的发生频率大于1%时,才称谓单核苷酸多态性(SNP),而通常特异性DILI的患者并没有那么多,因此,DILI遗传易感性可能并不全是由单基因多态性引起的。在进行性DILI患者中只有少部分人的易感性与SNP有关。一些情况下非遗传因素也许也是很重要的。 DILI的遗传易感性有两种可能,一种是倾向于一个单基因的变异,这种变异在人群中的发生率小于1%;另一种是涉及到多个基因多态性,强易感性的个体可能是由于在具有多态性的几个不同的基因上都发生了功能改变。 如退市的胰岛素增敏剂曲格列酮所致的DILI患者,有报道Ⅰ相代谢酶CYP2C19*2等位基因变异占46%,以后又发现这些患者Ⅱ相代谢酶谷胱甘肽S转移酶(GST)也有遗传多态性, GSTT1和GSTM1两基因缺陷与 ALT和天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高密切相关(生成活性中间体醌类环氧化物)。 有两项独立研究证明了HLAⅡ型基因型和阿莫西林/克拉维酸盐致肝损易感性的相关性。两项研究都发现了其与HLADRB1*1501等位基因相关。 药物转运蛋白的多态性也应引起注意。部分药物及其代谢产物经特定的转运体出入肝细胞。典型的窦膜转运体包括有机阴离子转运体(OAT)和有机阴离子转运多肽(OATP)家族;转流入胆汁的转运体包括转运体多耐药相关蛋白2(MRP2)、抗乳腺癌蛋白和多耐药糖蛋白1(MDR-1)和胆盐转出泵(BSEP)。 目前,已经有几种药物转运蛋白的多态性被发现。遗传因素影响对新抗原产生免疫应答的能力。HLA基因是具有高度多态性的基因群,已经有很多研究试图应用DNA的方法来进行HLA的分型。在DILI遗传易感性的研究中,基因多态性的检测技术是必须的,最棘手的问题是筛选出足够数量的易感患者和相匹配对照组。 药物性肝病网(DILIN)的研究使各个学科领域通过严格的因果论证来获取病例详细的临床和实验数据,同时提供病人的基因DNA、血清和永生化的淋巴细胞,并登记在册监管保存20年。DILIN的建立也可以进行一些从属性研究,包括随着基因型的测定,进行家系分析和表型的确定。 选择一个独立实验室来进行所有受试者的基因分型,并最终完成基因测序,便于进行质量监控和保证实验的内部连贯性以及DNA样本和供体的资料完整性。 药物性肝病治疗原则 主要为立即停用有关药物和可疑药物,支持治疗和监测,预防肝功能衰竭的发生。轻度药物性肝病多数能在短期内康复。对肝功能损害严重或发生肝功能衰竭者,应按肝功能衰竭作积极处理。 非特异解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸,过敏特异质和肝内胆汁淤积者可慎用糖皮质激素,胆汁淤积型可用熊去氧胆酸,代谢特异质可选用抗氧化剂和膜保护剂如多烯磷脂酰胆碱。如果出现肝性脑病和凝血功能障碍,应考虑肝移植。
一直以来,咖啡因都被认为可以降低肝病患病风险并减少慢性肝病患者纤维化程度。最近,美国肝脏疾病研究协会的《肝脏病学》杂志上公布了一项新的研究,该研究证明咖啡中的咖啡因可以降低非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者早期纤维化的风险。因此,增加咖啡的摄入,有可能使非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者避免早期纤维化。在过去的20年里,糖尿病、肥胖症以及代谢综合征的发病率稳步上升,这也导致了NAFLD发病率的增加。事实上,在美国,专家认为NAFLD是引起慢性肝病的首要原因,患病人数已超过的了乙肝和丙肝。大多数患者仅仅患有脂肪肝,发展成为更严重的肝病的可能性很小。然而,少数患者将会患有NASH,症状为肝脏炎症、肝细胞坏死并且有可能产生肝脏的瘢痕化。15年后,大约10-11%的的NASH患者将会发展成肝癌(早期肝脏的瘢痕化)。为了进一步研究咖啡摄取和NAFLD发病率及发病程度之间的关系,德克萨斯州山姆休士顿基地布鲁克陆军医学中心的Stephen Harrison博士对以前NAFLD研究的参与者以及在该中心肝病门诊治疗的患者进行了调查,询问这306位参与者咖啡摄取情况,并将他们分为四组:经超声检查没有纤维化迹象的患者(对照组),脂肪病变患者,NASH0-1阶段患者和NASH2-4阶段患者。研究人员发现,这四组平均每天摄取总咖啡因的毫克数分别为307、229、351、252;平均每天摄取咖啡的毫克数分别为228、160、255、152。脂肪病变组和NASH0-1组之间咖啡因摄取量有明显的差别。NASH0-1组咖啡摄取量明显高于NASH2-4组,NASH0-1组58%的咖啡因来自于常规咖啡摄取,而NASH2-4组仅有36%。多元分析表明,咖啡的摄取和肝纤维化风险之间呈负相关关系。Harrison总结说:“我们的研究首次证明了脂肪肝和咖啡摄入之间的组织病理学关系。NASH患者适度摄入咖啡可能会降低早期肝纤维化的风险。以后的研究将进一步检测具有临床疗效的咖啡的摄入量。”
大家好。我是Trudy Murphy医生。我是疾病控制和预防中心(CDC)的病毒性肝炎疫苗研究和政策小组的主管。作为疾病防控中心在专家视频讲解系列的一部分,今天我将向大家讲解关于对于成年1型和2型糖尿病患者接种疫苗预防乙型肝炎病毒的新建议。疾病防控中心的免疫实践顾问委员会(ACIP)先前已向所有18周岁以下的儿童和青少年推荐乙肝疫苗的接种。同时,也向乙肝病毒感染高危成年人人群推荐乙肝疫苗的接种,也包括医护人员。ACIP最近把成年糖尿病患者列入乙肝病毒感染高危人群,并且建议他们都接种乙肝疫苗。CDC开展了一项调查,在2009年~2010年期间参与评估是否被诊断为糖尿病或者已经处于乙肝病毒感染危险的成年人中,发生了超过800例急性乙型肝炎。这项调查发现60岁以下的糖尿病成年患者罹患乙型肝炎病毒感染的概率是同一年龄而未患有糖尿病的人群的两倍。大于或等于60岁的糖尿病患者同样是乙型肝炎病毒感染的高危人群,不过感染的概率会比年龄较小的成年人低,但是没有确定的数据。疫苗要求接种3次,分别为第一次接种,第一次接种的1个月后和3个月后,不过其他时间安排表也适用。接种剂量之间较长的间隔是合理的,因此患者就不需要为疫苗接种作额外的医学访问。但是,一系列疫苗接种未完成,较长间隔会让糖尿病成年患者处于乙型肝炎病毒感染的危险中。对于60岁或以上未接种疫苗的糖尿病患者,ACIP建议他们按照医师的处理来接种疫苗。和其他疫苗一样,乙肝疫苗的功效会随着年龄的增长而下降。对于身体虚弱的或者有某些原因预期寿命减短的老龄糖尿病患者,一系列的疫苗的效益可能会相对地受到限制。但是,乙肝疫苗也会为其他老年糖尿病患者提供部分的不完全的保护。在年轻的成年人身上,疫苗保护持续时间能超过20年,但是对于老年糖尿病患者这个时间却是未确定的。支持给60岁及以上的成年糖尿病患者接种疫苗的因素包括:临时或永久居住在长期护理中心如养老院或生活扶助机构、接受家庭健康保健服务的人依靠血糖辅助监测和最近诊断为糖尿病但身体一向健康的老年人。成年人的任何年龄段都可以安全地接种乙肝疫苗。全球已经有数百万的各年龄的孩子和成人接种了乙肝疫苗。疫苗的安全性最近被医学研究所评估和再次证实。正如你所知道的,乙型肝炎是一种能导致成人肝脏严重疾病的病毒感染疾病。大约40%患有乙肝的成年人需要住院治疗,至少4%成人患者死于早期的感染并发症。大约5%患有乙肝的成年人进展为慢性乙型肝炎。肾衰竭的成人患有的慢性乙肝的危险度是相当高的。在患有慢性乙肝的成人中,15%的人进展为肝硬化、肝衰竭或者肝癌。乙型肝炎病毒很容易传播。许多易传染的病毒能在大量的血液或者其他太少不至于被看到的体液中发现。病毒能够稳定地存在于环境物体表面,维持七天乃至七天以上的传染能力,一旦被接触,它能够通过皮肤表面的伤口进入人体。微弱的感染剂量和病毒的稳定性都使得传播更容易。有不少乙肝暴发病例在长期护理机构的糖尿病成年患者之间。疾病传播与不恰当清洗血糖测量计有关,尤其是当成人用同样的仪器接受血糖辅助检测时。其他传播的例子包括多人连续地使用设计为一人用的扎手指血糖测量仪,或者当病人与病人之间的外科手术工具没有恰当地灭菌消毒。